Ацетаминопроизводные ароматического ряда. Общая характеристика

1. Ацетаминопроизводные ароматического ряда. Общая характеристика

Эта группа лекарственных препаратов является производными ацетанилида:

– NH–C–CH₃

O

Ацетанилид применялся в медицинской практике как жаропонижающее средство под названием антифебрин, но вследствие высокой токсичности потерял свое значение.

По химической структуре и фармакологическому действию ацетаминопроизводные ароматического ряда можно разделить на производные n – аминофенола I и производные диалкиламиноацетанилида II:

1.R–O – – NH–C–CH₃

O

R–H или R–C₂ H₅

C₂ H₅ C₂ H₅

2.R–O – – NH–C–CH₂–N *HCI

C₂ H₅ O C₂ H₅

R–H или R–CH₃

Как следует из общих формул, в химической структуре препаратов существует различие. Производные 1 в параположении по отношению к ацетаминогруппе содержат оксигруппе, т.е. является ацетилированным производным пара-аминофенола. Подобно ацетаналиду препараты этой группы обладают жаропонижающим, болеутоляющим действием и значительно меньшей токсичностью, чем ацетанилид. Производные 2, помимо алкильных радикалов в бензольном ядре содержат диэтиламинную группу в боковой цепи, т.е. являются производными диэтиламиноацетанилида. Наличие диэтил аминоалкильной группы определяет характер фармакологического местноанестезирующего действия этих препаратов.

Несмотря на различие химического строения в способах исследования препаратов имеются некоторые общие черты. Так, в частности, для испытания на подлинность и количественного определения всех ацетаминопроизводных широко используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза:

R₂ R₂

R₁ – – NH–C–CH₂–R R₁ – – NH₃ +

R₃ O R₃

+HOOC–CH ₂–R

Выделившиеся первичные ароматические амины идентифицируют по образованию азокрасителей, а количественно определяют нитритометрическим методом (по образованию диазосоединений). Для качественного и количественного определения производных пара-аминофенола используют наличие в молекуле оксигруппы и аминогруппы. Препараты – производные диалкиламиноацетанилида – являются гидрохлоридами. Наличие связанной соляной кислоты обусловливает растворимость в воде и позволяет количественно их определять (но не по фармакологически активной части молекулы).

2. Ароматические ацетаминопроизводные и методы определения их подлинности

Реакции подлинности на ацетильную группу.

1)         2 мл раствора нагревают с равным количеством концентрированной серной кислоты H₂ SO₄ и 0,5 мл спирта; ощущается запах этилацетата.

HO – – NH–C–CH₃ + H₂ SO₄ ^{t C}₂ ^H₅ ^OH

O

HO –  – NH + CH₃ COOH

2)         К 2 мл нейтрального раствора прибавляют 0,5 мл хлорида окисного железа; появляется красно – бурое окрашивание.

Реакции подлинности на аминогруппу.

1) Реакции электрофильного замещения.

Реакция образования азокрасителя.

Протекает в две стадии: диазотирования и азосочетания.

Методика: около 0,05 г. препарата кипятят с 2 мл разведенной хлороводородной кислоты в течении 2–3 мин, охлаждают, прибавляют 2–3 капли раствора нитрата натрия. Несколько капель полученного раствора осторожно вливают в 1 мл свежеприготовленного щелочного раствора в-нафтола: появляется красное окрашивание.

HO – – NH–C–CH₃ ^{HOH HCI}

O

HO – – NH₂ + CH₃ COOH

HO – – NH₂ + NaNO₂ + 2HCI HO – –

N⁺=N CI^{- –} +NaCI +2 H₂ O

 ^NaOH

HO – – N⁺=N CI^-- + ^OH_{-HCI HOH}

^NaO

HO– – N=N –

2) Реакции окисления.

Методика: 0,05 г. препарата растворяют в 2 мл разведенной HCI, прибавляют 5 мл воды и 2–3 капли

K ₂Cr₂O₇

^t

HO – – NH–C–CH_{3 --CH3COOH}

O

HO – – NH₂^K2Cr2O7 O= =NH₂ +

+HO – – NH₂ O= =N – – NH₂

_{пара-аминофенол индофенол(фиолетовое окрашивание)}

3)   Реакции конденсации с альдегидами.

Первичные ароматические амины конденсируются в кислой среде с альдегидами, образуя основания Шиффа. Продукты реакции окрашены в желто – оранжевые оттенки.

O CH₃

R – NH₂ + C – – N – N _-HOH

_HCH₃

CH₃

R – – N=CH – – N

CH₃

_{основание Шиффа}

CH₃

R – –⁺N=CH – – N

H CH₃ CI^--

Методика: к 0,01–0,02г препарата прибавляют 0,5 мл раствора пара – диметиламинобензальдегида, 1 мл конц.HCI: появляется желтое или оранжевое окрашивание.

Капельная реакция. Основанная на образовании оснований Шиффа (реакция Овчинникова, лигниновая проба), состоит в том, что крупинку исследуемого препарата – ароматического амина – помещают на бумагу. Содержащую лигнин, и прибавляют каплю разведенной соляной кислоты. Появляется желто – оранжевое окрашивание в результате конденсации амина с альдегидами, содержащимися в лигнине, в частности с конифериловым альдегидом.

O

– NH₂ + C–CH–CH – – OH ^HCI

H OCH₃

– N=CH–CH=CH –OH

H OCH₃ CI^–

4)              Реакция с 2,4 – динитрофтор(хлор) бензолом.

Образуются красители желтого цвета, которые экстрагируют в слой органического растворителя, например бензола:

О

– NH₂ + CI – – NO₂ – NH-N

O^--

O₂N O₂N

Реакции подлинности на ароматическое ядро.

1) Реакция образования бромпроизводных.

NH₂

Br Br

NH₂– + 3Br₂ + 3HBr

Br

_{нерастворимый осадок}

2) Реакция нитрования

NH₂

O₂N NO₂

NH₂– + HNO₃

NO₂

3) Реакция сульфирования.

NH₂

NH₂– + H₂SO₄

SO₃H

3. Отдельные представители ароматических ацетаминопроизводных

1. Лекарственные препараты, производные п – аминофенола.

Производные п – аминофенола в основе химической структуры содержат молекулу анилина. Известно, что анилин, являясь очень токсичным метгемоглобинобразующим веществом, вместе с тем обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства применялся препарат антифибрин, представляющий собой ацетилированный анилин – ацетанилид. Он имеет меньшую токсичность, но при длительном применении также вызывает отравление, поэтому в настоящее время в медицине не применяется.

Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида анилин окисляется в организме до п – аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, т. к. п – аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных п – аминофенола были синтезированы малотоксичные препараты. создание новых лекарственных веществ на основе исследования продуктов превращения анилина в организме стало известно под названием «принципа фенацетина».

– Phenacetinum–

1-этокси 4-ацеаминобензол. C₁₀H₁₃O₂N М.м. 179,22

OC₂H₅

NH–C–CH

O

Синонимы: ацетофенетидин, ацетофенелид, фенелин, Фенин и др.

Описание: белый мелкокристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса. Температура плавления 134–136⁰С. Растворяется в 1400 частях холодной воды, 70 частях кипящей воды и 16 частях спирта, давая нейтральные растворы.

Получение: фенацетин получают из п – нитрохлорбензола, который действием спиртового раствора едкого калия в присутствии медного катализатора переводится в п-нитрофенетол:

CI OC₂H₅

+C₂H₅OH+KOH + KCI+H₂O

NO₂ NO₂

П – нитрофенетол сернистым натрием восстанавливают в п – фенетидин:

OC₂H₅ OC₂H₅

4 +6Na₂S +7H₂O 4 +3Na₂S₂O₃ +6NaOH

NO₂ NH₂

Полученный п – фенетидин перегоняют в вакууме и ацетилируют 80% уксусной кислотой:

OС₂H₅ OC₂H₅

+ CH₃COOH +H₂O

NH₂ NHCOCH₃

По окончании реакции массу выливают в воду, отфильтровывают выпавший технический фенацетин и очищают перекристаллизацией из воды с применением активированного угля.

Испытание на подлинность:

1. Реакция нитрования.

При встряхивании крупинки препарата с разведенной азотной кислотой раствор окрашивается в желтый цвет:

OC₂H₅ OC₂H₅

+HNO₃ +HOH

NO₂

NHCOCH₃ NHCOCH₃

А при дальнейшем встряхивании выпадает довольно объемистый осадок 3 – нитро4-ацетаминофенетола.

2. Реакция окисления с дихроматом калия.

Кипятят препарат с разведенной HCI, охлаждают, фильтруют и прибавляют каплю раствора бихромата калия

K₂Cr₂O₇; при этом появляется сине – фиолетовое окрашивание (п – аминофенол), переходящее в вишнево – красное. Реакция основана на гидролизе и образовании индофенола:

H₃C₂O – – N–C–CH₃ ^HCIH₅C₂O – ^--NH₂+

H O

+CH₃COOH

H OC₂H₅

H₅C₂O – ^--NH₂ ^K2Cr2O7 H₅C₂O – – N–

NH₂

OC₂H₅

^K2Cr2O7 H₅C₂O – – N= =N – – OC₂H₅

NH₂

_{фенетидиновый красный}

Непрореагировавший п – аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:

NH NH₂

+ O= =N – – NH₂

O OH

_{хинонимин п-аминофенол}

3. При кипячении с разведенной HCI выделяется CH₃COOH, которую можно обнаружить по запаху.

OC₂H₅ OC₂H₅

+ HCI+ HOH +

CI^--

NH–C–CH₃ NH₃⁺

O

+CH₃COOH

Похожие работы

Развитие, становление и основные аспекты фармации

Скачать

506268

0

1

... и, конечно же, за многими другими, которые будут получены, — будущее. В этом направлении и работают многие НИИ и исследователи. Аспекты поиска новых лекарств, изыскание новых лекарственных веществ состоит из трех основных этапов: химический синтез, установление фармакологической активности и безвредности (токсичности). Такая стратегия поиска с большой затратой времени, реактивов, животных, труда ...

Общие принципы оценки качества лекарственных форм

Скачать

42871

0

0

... , драже, мазей, присыпок. Подавляющее большинство из них включает одно ЛВ. Систематизация сведений об испытаниях подлинности и количественном определении однокомпонентных ЛФ позволяет сделать заключение об общих принципах оценки их качества. Испытания на подлинность выполняют, как правило, с помощью химических реакций, указанных в ФС на индивидуальные вещества, входящие в состав жидких и сухих ...